En 1999, la comédienne, désormais connue pour ses formes sculpturales, est à l'affiche de trois films d'importance : Dogma, où elle incarne une muse libertine, Wild wild west, où elle campe une chanteuse allumeuse, et le drame franco-hispano-mexicain Pas de lettre pour le colonel, grâce auquel elle remporte un grand succès critique. Figurant au générique de l'expérimental Time code (2000), Salma Hayek décroche en 2003 sa première nomination à l'Oscar de la Meilleure actrice pour son interprétation de Frida dans le drame de Julie Taymor évoquant le destin de la célèbre artiste-peintre mexicaine. Revenant à un rôle secondaire de séductrice, elle donne la réplique l'année suivante à Pierce Brosnan dans la comédie d'action Coup d'éclat.